Деревня народа эмиси, спрятанная среди суровых гор и тумана средневековой Японии, сталкивается с кошмаром, когда на неё обрушивается гигантский вепрь по имени Наго, одержимый яростью и превращённый в демона. Чтобы спасти свой народ, сын вождя Аситаке вынужден уничтожить проклятое чудовище, но в схватке зверь ранит его, и вместе с раной на Аситаке накатывает древнее проклятие. По обычаям племени он должен быть изгнан, чтобы в изгнании найти путь к исцелению либо погибнуть. Пересекая границы своего мира, Аситака становится свидетелем и участником противостояния между людьми Железного города — под предводительством госпожи Эбоси — и обитателями Древнего Леса, ведомыми Духом Леса и богами Моро и Оккотоноуси. В дело леса вовлекается и приёмная дочь Морó — человеческая девушка по имени Сан. Разъярённые лесные жители не желают больше терпеть посягательства на свой дом. Аситака вдруг обнаруживает, что помимо проклятия получил нечеловеческую силу и выносливость, и перед ним становится тяжёлый выбор: присоединиться к людям, к лесу или попытаться найти мирное решение без кровопролития.
