Аниме Полифоника S разворачивается на далёком континенте Полифоника, где люди и духи живут бок о бок, формируя устойчивую гармонию мира благодаря магической музыке. Только избранные музыканты, именуемые дентистами, способны творить эту силу так мощно, чтобы связать сердца разных миров и исцелить раны вселенной звуков. История следует за Фороном Татарой, юношей-студентом, который поступает в Академию Божественной Музыки ради постижения искусства конструирования чар и глубинного понимания связи звука и судьбы. В центре сюжета — их первые шаги в учёбе и попытки наладить общение между Фороном и загадочной Кортикартэ Апла Лагранже, чьё прошлое окутано тайной, а методы работы с музыкой порой расходятся. Героям предстоит учиться слышать друг друга, видеть мир глазами партнёра и совместно осваивать язык духов через ноты. Но даже в этом мирном укладе не обошлось без тьмы: появляется волна терроризма, атакующая города и сеющая страх в сердца людей. Это время взросления, дисциплины и борьбы за сохранение гармонии Полифоники и жизни на континенте.
